Infezione da HIV oggi: problematiche emergenti. Il paziente con infezione avanzata misconosciuta. A seguito della disponibilità delle terapie antiretrovirali ad elevata efficacia (highly active antiretroviral therapy, o HAART), intervenuta poco più di dieci anni fa (estate-autunno 1996), si è assistito ad una profonda modificazione della storia naturale dell’infezione da HIV, caratterizzata da una rapida "caduta" di frequenza delle patologie opportunistiche connesse agli stadi di più grave immunodepressione.
A seguito di questi profondi mutamenti, l’attuale sistema di notifica previsto per la sola AIDS conclamata, aggiornata per l’ultima volta nel 1993 dai Centers for Disease Control (CDC) appare del tutto anacronistica, in quanto svuotata nella maggior parte dei suoi contenuti epidemiologici e soprattutto clinici e prognostici. Si auspica quindi che possa essere condotti a livello centralizzato (quanto meno nazionale) un sistema di sorveglianza attiva in grado di monitorare il reale andamento dei nuovi casi di infezione da HIV (e le eventuali patologie correlate), anziché i nuovi casi di AIDS.
Un progetto cumulativo di sorveglianza dei nuovi casi di infezione da HIV permetterebbe di pianificare adeguate iniziative informative educazionali dirette ai "target" a maggior rischio, e di prevenire per quanto possibile la diffusione dell’infezione da HIV e di altre patologie sessualmente trasmesse, di elevato interesse clinico, epidemiologico e sociale.
Nella nostra esperienza condotta prospetticamente dal gennaio 2004 al dicembre 2006 presso la Divisione di Malattie Infettive del Policlinico S. Orsola-Malpighi di Bologna, sono stati registrati 198 nuovi casi di infezione da HIV, prevalentemente (>70%) in individui di sesso maschile, e con infezione a trasmissione sessuale nella stragrande maggioranza dei casi (>90%). L’età mediana dei pazienti era pari a 36 anni, con un range compreso tra 0 e 82 anni. Di rilievo, il dato che oltre il 20% dei pazienti aveva un partner con infezione da HIV nota, e che quasi il 20% era rappresentato da soggetti recentemente immigrati in Italia. Poco più del 30% dei pazienti con nuova diagnosi di infezione da HIV erano c.d. "AIDS presenters", ossia soggetti in cui l’infezione da HIV veniva rilevata per la prima volta contemporaneamente alla presenza di patologie già caratteristiche dell’AIDS conclamata (infezioni opportunistiche in tutti i casi, tranne un episodio complicato da un linfoma di Burkitt). Una maggior prevalenza di "AIDS presenters" veniva rilevata negli immigrati rispetto ai residenti. Dal punto di vista laboratoristico, un deficit immunologico (caratterizzato da una conta dei T-linfociti CD4+ <200 cellule/µL) si rilevava in poco meno di un terzo dei soggetti, mentre i livelli di viremia di HIV risultavano molto variabili. In una apprezzabile percentuale di casi si rilevavano infezioni concomitanti: HCV in quasi un sesto dei pazienti, sifilide in quasi il 10%, ed epatite virale B in oltre il 5% dei casi. In base alle attuali raccomandazioni, quasi il 60% dei pazienti veniva sottoposto a triplice terapia antiretrovirale, immediatamente o entro i primi sei mesi dal rilievo dell’infezione da HIV.
Infezione da HIV ed età avanzata: implicazioni per un adeguato management: Negli Stati Uniti, tra il 2001 ed il 2006, la percentuale di nuovi casi di infezione da HIV diagnosticati in pazienti con età superiore a 50 anni ha visto un trend di incremento dal 17% al 29% dei pazienti. Da notare che la scelta di un "cut-off" così apparentemente basso per definire dei pazienti come "anziani" ha come retroterra culturale l’arretratezza ormai conclamata delle norme per la stadiazione dell’infezione da HIV, non più aggiornate dai Centers for Disease Control (CDC) di Atlanta a partire dall’anno 1993. Sebbene da quell’epoca (1993) pressoché tutto sia cambiato nell’epidemiologia e nella clinica della malattia da HIV, è tristemente noto come gli unici dati epidemiologici "ufficiali" relativi all’infezione da HIV facciano ancora oggi riferimento a questa obsoleta classificazione, in cui non venivano operate stratificazioni in base ad un’età superiore ai 50 anni. Questo ha comportato e tuttora comporta anche un’estrema difficoltà nel confrontare casistiche loco-regionali, e soprattutto è causa diretta di una colpevole mancanza di dati aggiornati, epidemiologici e clinici, su scala nazionale e planetaria. Negli USA, i ricercatori si sono recentemente confrontati su dati ottenuti da pazienti HIV-positivi più anziani della media, residenti in Florida e nelle Hawaii, mentre proliferano punti di informazione anche sul web, strettamente dedicati a pazienti con età più avanzata della media (es. NAHOF).
In ogni caso, l’incremento progressivo dell’età media dei pazienti con infezione da HIV, figlio sia dell’aumentata aspettativa di vita dei soggetti trattati, sia della tardiva scoperta della sieropositività in soggetti relativamente avanti con gli anni, è fenomeno in corso da oltre un decennio, e previsto in progressivo, ulteriore aumento negli anni a venire.
Anche se non vi è completa concordanza tra i diversi studi disponibili, sembra accertata una risposta virologica in qualche misura sovrapponibile tra pazienti giovani e pazienti anziani, mentre appare in qualche misura rallentato e talora incompleto il recupero immunologico, soprattutto tra gli "AIDS presenter" che si presentano con una conta iniziale di T-linfociti CD4+ estremamente bassa, e che restano proprio per questo a maggior rischio di comorbidità HIV-correlate. Purtroppo gli studi viro-immunologici finora disponibili nel paziente "anziano" sono stati condotti su campioni relativamente ridotti, cosicché risultati contrastanti non sono rari a registrarsi, e mancano del tutto trial randomizzati volti a confrontare diverse associazioni e classi farmacologiche nel paziente in età avanzata. Per focalizzare le difficoltà di ottenere dati controllati in questo specifico campo di conoscenze, basti pensare che tra i più comuni criteri di esclusione e di mancato arruolamento nei trial clinici stanno proprio limiti relativi all’età ed alle diverse comorbidità presenti.
Oltre a ciò, è ampiamente atteso un più elevato indice di interazioni e tossicità farmacologiche, dovute da un lato alla frequente polifarmacoterapia del paziente anziano, a dall’altro alla minor efficacia degli emuntori (es. renale ed epatico). Di ciò non possono non tener conto gli operatori sanitari che si dedicano all’assistenza di persone affette da HIV, in cui un’aumentato grado di vigilanza è altresì necessario per altre patologie riscontrate in lento, ma progressivo incremento proprio in funzione dell’età (es. deficit cognitivi ed affezioni neoplastiche, ivi comprese quelle non strettamente AIDS-correlate).
In conclusione, si rende vieppiù necessaria l’effettuazione di studi clinici controllati sulla popolazione relativamente "anziana" (ultracinquantenne), rispetto a gruppi di controllo di età media inferiore sull’epidemiologia, la patogenesi, e l’andamento clinico e laboratoristico dell’infezione da HIV soprattutto in corso di effettuazione di HAART. E’ infatti ben avvertita la necessità di possedere una miglior determinazione dell’efficacia e del decorso dell’HAART nel paziente anziano, come pure una migliore conoscenza di eventuali fattori patogenetici di progressione di malattia e di mediazione dell’efficacia e della tossicità dell’HAART in età avanzata (basti pensare ai fenomeni di tossicità dismetabolica e cardiovascolare), in quanto proprio questo "target" è destinato a diventare assolutamente prevalente nel prossimo decennio.
Terapia antiretrovirale 2007. Linee generali di scelta, sequenziamento, e management terapeutico di in funzione dell’incremento dell’età media dei pazienti.
Nella storia ultraventennale dell’infezione da HIV e dell’AIDS, proprio nell’anno 2006 si è compiuto il decennale di rilevantissimi progressi scientifici segnati da almeno due svolte storiche in campo sia diagnostico sia terapeutico, che hanno profondamente inciso sul monitoraggio laboratoristico della malattia e sulla messa a punto di terapie combinate ad elevata efficacia, con riflessi estremanente significativi sulla storia naturale e la prognosi di questa affezione. Nell’anno 1996 infatti, da un lato sono stati introdotti nella comune pratica clinica saggi in grado di quantificare la viremia di HIV attraverso metodiche di biologia molecolare, e contemporaneamente si sono affermati gli inibitori delle proteasi come primi farmaci dotati di una potenza antivirale intrinseca così elevata da permettere l’interruzione dell’evolutività dell’infezione da HIV, anche in casi già progrediti verso le fasi più avanzate o di malattia conclamata, quando impiegati in regimi di associazione da allora denominati HAART (highly active antiretroviral therapy). I progressi vertiginosamente rapidi compiuti dalle scienze di base e applicate, dalla farmacologica e dalla clinica, e l’accresciuta multidisciplinarietà dell’infezione da HIV, della sua gestione complessiva e del suo trattamento farmacologico in particolare, sono in qualche misura sostanziati dalla pubblicazione di oltre 4.000 articoli originali indicizzati al mese, per un totale di oltre 100.000 nuovi contributi di letteratura usciti nel corso del passato decennio (dal 1996 al 2006).
Liberatasi quindi dalle molteplici precarietà inizialmente proprie di una patologia potenzialmente mortale ed a frequente ed inesorabile progressione, l’infezione da HIV si è fatta strada nel corso dell’ultimo decennio come condizione facilmente cronicizzabile e controllabile, perché in larga misura responsiva ad un trattamento antivirale in grado di contenerne efficacemente l’evoluzione. Sul versante più strettamente terapeutico, se da una parte il notevole ampliamento dell’armamentario farmacologico permette oggi al Clinico di "cucire su misura" la terapia antiretrovirale e di "sequenziare" secondo appropriati algoritmi la somministrazione di singoli farmaci ed associazioni farmacologiche, d’altro canto la consapevolezza dell’importanza delle numerose problematiche connesse all’impiego dei farmaci anti-HIV (tra cui emergono lo sviluppo di resistenze, le difficoltà di aderenza da parte del paziente, e le tossicità intrinseche della terapia o della sua combinazione con altri farmaci), pone l’Infettivologo di fronte ad un carico di responsabilità sempre più elevato, esteso praticamente ad ogni atto clinico e soprattutto terapeutico.
Di giorno in giorno, il Clinico diviene infatti sempre più consapevole che ogni scelta (o non-scelta) terapeutica (a partire dalla prima, quale ad es. la necessità o meno di iniziare una terapia antiretrovirale, e le modalità con cui quest’ultima è proposta ed intrapresa), è gravata da conseguenze in buona misura prevedibili sul futuro delle strategie terapeutiche successive, sui livelli di compliance attesi per ciascun singolo soggetto, e sull’amplissimo spettro di eventi indesiderati, spesso esacerbati da patologie o trattamenti concomitanti, dallo stile di vita del paziente, e da molteplici altre variabili di cui è necessario di volta in volta tenere conto.
Nel 2006, e quindi a ben dieci anni di tempo dall’introduzione dell’HAART, si era purtroppo pienamente coscienti che nella quotidiana "partita a scacchi" che il Clinico ingaggia con il virus HIV, nonostante la disponibilità di oltre venti farmaci e formulazioni antiretrovirali, e pur instaurando la migliore “alleanza terapeutica” possibile con il proprio paziente, le "vie di fuga" di cui l’infezione retrovirale biologicamente dispone per sottrarsi sul lungo periodo all’azione delle terapie sono numerose ed efficaci, e vengono messe in atto dal microorganismo più rapidamente di quanto la ricerca scientifica riesca ad offrire nuove armi terapeutiche.
Ancor oggi, diviene dunque ancora più decisiva l’attenzione da riservare ad ogni singola "mossa" terapeutica, da cui dipende lo svolgimento dell’intera, successiva "partita", che il Clinico è chiamato a gestire con la massima attenzione rivolta a tutte le possibili variabili che possono in qualche misura influenzare l’andamento del trattamento, da considerare su un arco temporale prevedibilmente molto protratto. Nel contempo, il notevole prolungamento dell’aspettativa di vita dei pazienti HIV-positivi, che pur convivendo con lo stato di sieropositività possiedono oggi tutte le potenzialità per (ri)costruirsi una vita lavorativa, sociale, familiare ed affettiva su cui tale condizione cronica debba pesare il meno possibile, ha determinato nell’ultimo decennio uno progressivo spostamento dell’attenzione dei Clinici e dei loro assistiti su valori centrati sulla "qualità" di vita, più che sulla "quantità" di vita (come avvenuto tra mille difficoltà in epoca pre-HAART).
Parallelamente all’invecchiamento naturale della popolazione di pazienti con infezione da HIV ed all’incremento di casi rilevati in età relativamente avanzata (cosiddetti "AIDS presenters"), diviene quindi compito preminente assicurare un incremento di competenze o quanto meno una sensibilizzazione dell’Infettivologo verso problematiche connesse alla polifarmacoterapia (ed alle relative interazioni farmacologiche), sui variegati fenomeni di tossicità a lungo termine (che possono in buona misura ledere quanto finora guadagnato in termini sia di "quantità" che di "qualità" di vita), e sui molteplici aspetti psico-sociali che possono in varia misura interferire con l’assunzione molto prolungata di terapie antivirali ancora relativamente complesse, e determinare una caduta di aderenza nei confronti del trattamento antivirale (es. il "circolo vizioso" tra progressione dell’infezione da HIV, incremento dei deficit cognitivi, e ridotta aderenza all’HAART in età avanzata).
In questa ottica, la sfida posta dall’infezione da HIV oltre venti anni fa resta purtroppo ancor oggi estremamente attuale, ma rimane nel contempo più che mai stimolante per la ricerca scientifica, ma anche nelle sue applicazioni e nei suoi risvolti pratici quotidiani. La soluzione di problemi diversi e ancora del tutto aperti, variamente connessi con l’infezione da HIV e soprattutto con il suo trattamento (ad esempio sequenziamento, resistenze, aderenza, tossicità, interruzioni terapeutiche, comorbidità croniche, polifarmacoterapie), rappresenta una valido banco di prova su cui misurare l’efficacia non soltanto dei nuovi strumenti farmacologici e dei nuovi protocolli terapeutici resi disponibili dalla ricerca applicata, ma anche per rinnovare quotidianamente l’indispensabile alleanza medico-paziente, e per ribadire l’importanza della centralità e dell’unicità da attribuire a ciascun soggetto con infezione da HIV, nella ricerca della massima efficacia e durabilità del trattamento.
Responsabile settore Malattie Infetttive: Prof. Roberto Manfredi Malattie Infettive, Università di Bologna, Policlinico S. Orsola-Malpighi, Bologna